南开大学陈弓团队Nat. Chem.：氮宾介导的分子间N-N键偶联反应

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众所周知，含氮化合物广泛存在于天然产物、食品、医药、材料及化工等领域（图1a），因此有关含氮化合物的高效构筑一直都是有机化学家们研究的热点。与构建C-N键的多种方法相比，目前构建N-N键的方法主要是基于对N-N或N=N前体（例如肼和重氮化合物）的修饰（图1b）。尽管直接进行N-N键偶联反应效果会更好，但是由于氮原子的电负性大，N-N键键能弱，因此实现N-N键偶联仍颇具挑战，特别是分子间N-N键偶联。最近几年，Baran课题组和Stahl课题组分别在电化学和金属铜催化的作用下实现了胺基中间体的N-N键偶联，但是反应仅限于合成N-N键连接的联咔唑和四芳基取代的肼。另外，近期也报道了在铑或银的催化下，通过将氮宾中间体转移到叔胺上的反应从而构筑N-N键，然而，该反应仅限于形成N-磺酰基保护的两性离子氨基酰亚胺产物。相比之下，通过胺对缺电子氮宾（nitrene，也译为“乃春”）的亲核进攻或许是一种可行的策略来实现分子间N-N键偶联，但是由于反应所需的条件较为复杂，并且存在多种竞争性反应途径，至今仍未实现该转化。

图1. 含N-N键化合物的合成方法。图片来源：Nat. Chem.

近些年，二噁唑酮分子作为氮宾前体受到了广泛的关注，该化合物可以在相对温和的反应条件下，通过脱除CO2，生成过渡金属酰基氮宾中间体，目前通过该策略已经实现了导向分子间C-H键酰胺化反应和分子内C(sp3)-H键酰胺化反应（图1c）。2019年，南开大学陈弓教授课题组基于长期以来在双齿导向基团辅助的氨基酸类底物的C-H官能团化得研究成果，发展了一类基于氨基酸骨架的新型手性配体，并制备了具有类酶特性的Ir(III)手性催化剂，该类催化剂可以用于分子内不对称C?H插入反应中，实现γ-内酰胺的高对映选择性合成，最高ee值达99%以上（J. Am. Chem. Soc.,2019,141, 7194-7201, 点击阅读详细）。

近日，南开大学陈弓教授又与韩国科学技术院（KAIST）的Sukbok Chang教授课题组合作，在Ir或Fe的催化下实现了氮宾介导的二噁唑酮和芳胺的分子间N-N键偶联（图1d），制备了一系列N-芳基烷基酰肼类化合物。机理研究表明Ir-acyl-nitrenoid中间体上的氮原子具有很强的亲电性，并且芳胺可以借助Cl…HN键作用对其进行亲核进攻，从而高效、高化学选择性地构建N-N键。相关成果发表在Nature Chemistry 上。文章作者包括博士后王浩，研究生宋方方、朱士阳、白子谦和本科生陈郸烨，韩国科学技术院Hoimin Jung与王浩博士共同完成计算化学部分，通讯作者为南开大学陈弓教授和韩国科学技术院的Sukbok Chang教授。

图2. 反应条件优化。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者选择3-苯基丙基-二噁唑酮1（1.5 equiv.）和N-甲基苯胺2（1 equiv.）为模板底物，在Cp*IrL7Cl（2 mol％）的作用下于室温反应12 h，能以93%的收率得到N-N键偶联产物酰肼3（图2）。有趣的是，使用市售的催化剂[Cp*IrCl2]2（1 mol％）进行反应时也能以94％的分离收率得到目标产物3。此外，向反应中加入四甲基哌啶氧化物（TEMPO）对反应收率几乎没有影响。对照实验表明若无催化剂存在，反应仅得到开环缩合产物4；改变反应底物2的浓度会对反应收率产生较大影响，例如将2的浓度从4.0 M降低到0.2 M会使收率明显降低（68％），同时形成31％的副产物6。接着，作者对常见的后过渡金属络合物进行了考察，发现[Ru(p-cymene)Cl2]2能以53％的收率得到N-N键偶联产物3，同时得到20％的副产物6，而Co、Pd、Rh、Ni、Cu、Au和Pt的常见络合物却没有任何催化效果。值得一提的是，简单的氯化铁或氯化亚铁却能以较好的收率得到N-N键偶联产物3，其中FeCl2?4H2O（5 mol％）能以74％的分离收率得到目标产物3，而FeBr2的反应活性却低得多（收率：~40％）。